大脑衰老可逆转 注入年轻脑脊液“返老还童”法登上 Nature

中文业界资讯站2022-05-14 15:18:49

斯坦福大学在 Nature 最新发表的一项研究发现:

将年轻小鼠的脑脊液(CSF)注射到老年小鼠的大脑中,它的记忆力居然提升了!


具体来说,40% 的老年小鼠在植入“小鲜肉”们的脑脊液几周后,还能回想起之前体验过的应激实验。

相比之下的对照组,那一波老年小鼠的这个数据仅为 18%。(这过程,颇有一种“吸星大法”的感觉了)

研究人员认为,这种直接灌注年轻脑脊液的方法,能提高老年小鼠神经元的传导性,从而改善记忆的形成和回忆过程。

对此,波士顿儿童医院专家、哈佛医学院神经病学家 Maria Lehtinen 表示:

这是第一个证明注射脑脊液能真正改善认知功能的研究,所以这项研究是一个里程碑。

它所开辟的新方向令人非常兴奋,我们可以将脑脊液作为一种治疗方法来应对各种疾病。

也有网友认为,这将是“阿兹海默症的希望”。


“吸”年轻的脑脊液,大脑“返老还童”

不难看出,在斯坦福这次的研究中,脑脊液是佩戴主角光环的关键点。

它是一种无色透明的液体,主要存在于我们的脑室和蛛网膜下腔:


脑脊液包围并支持着整个脑及脊髓,对外伤起一定的保护作用;还起着身体其它部位淋巴液所起的作用 —— 清除代谢产物及炎性渗出物。

研究人员就是基于此,展开了让衰老大脑“返老还童”的实验。

首先登场的是“老年团”——18 只 20 个月大的小鼠。

团队先给每一个“老年团”成员的脚上来 3 次轻微的电击,电击的同时还会伴随几次闪光和声音。这样做的目的,是让它们能够形成一段特殊的记忆,也就是电击的痛觉和外界刺激(闪光、声音)建立联系。

然后登场的是“小鲜肉团”—— 年仅 10 周大的小鼠。研究人员将“小鲜肉”们麻醉过后,从它们的大脑中提取脑脊液,一次大约 10 微升,这个容量大概是一滴血的十分之一。

当团队收集够了大约 90 微升的脑脊液后,便把它们放到一个特定的容器中,并且植入到 8 只“老年团”小鼠的后背。


容器中“小鲜肉”的脑脊液,会在 7 天时间里,会通过一个小管慢慢进入到“老年团”小鼠的大脑中。

而另外 10 只“老年团”小鼠作为对照组,则是在相同实验条件下,注入人工脑脊液。接下来,就是见证奇迹的时刻。


再过了 12 天(距接受刺激记忆三周)之后,研究人员让“老年团”再次去面对外部刺激。也就是当时电击时所伴随的闪光和声音,以此来观察它们是否会想起那段“痛的记忆”。

结果显示,近 40%“吸”了年轻脑脊液的老年小鼠,在受到外部刺激时会出现恐惧等应激反应。

与之相反的是,在注入人工脑脊液的老年小鼠中,仅有 18% 会产生“痛的记忆”。

因此,研究人员认为,年轻的脑脊液会可以恢复一些衰老大脑的能力。正如这项研究的合著者、斯坦福大学的神经学家 Tony Wyss-Coray 所说:

这项研究更广泛的含义是,衰老的大脑仍然是可塑的,并且有办法改善它们的功能。

为什么会这样?

为了探寻为什么年轻脑脊液会影响记忆力,研究人员对老年小鼠的海马体进行了分析。

结果发现,在注射年轻脑脊液 6 天后,老年小鼠海马体中的少突胶质细胞 (Oligodendrocyte)基因表达明显增加。


少突胶质细胞是一种会在神经元末梢产生髓鞘的细胞。产生的髓鞘富含脂肪和蛋白质,可以将神经元轴突包裹起来。

简单来说,它可以类比为电线外部的绝缘层。

作用也与之相似,主要是为了保证内部神经元之间的信息传输更加通畅。


更进一步来看,少突胶质前体细胞的增殖与少突胶质细胞前体细胞(OPC)有关。

研究人员发现,注入年轻脑脊液后,老年小鼠海马体中的少突胶质前体细胞增加了 1 倍多。在细胞增多 3 周后,髓鞘也随之增加。

这表明,年轻脑脊液是通过调节少突胶质细胞来改善老年小鼠记忆力的。


▲ OPC 定量分析及实验图片(f 中箭头所指为增殖的 OPC)

(YM-CSF 代表注入年轻脑脊液组,aCSF 为对照)

为了明确背后机制,团队进一步研究了被年轻小鼠脑脊液激活的信号转导通路。

结果表明,在注入年轻脑脊液后,基因表达中增量最明显的是血清应答因子(SRF),它编码一种启动细胞增殖和分化的转录因子。

通过在培养皿中将年轻脑脊液注入到 OPC 中,研究人员发现 6 小时后,SRF 表达恢复到基线水平,与细胞周期和增殖相关的下游靶点发生上调。

由此,实验证明年轻脑脊液激活了老年小鼠体内的 SRF 通道。

与此同时,研究人员还发现,成纤维细胞生长因子 FGF17 是 SRF 信号转导的候选因子。

在向普通老年小鼠脑脊液中加入 FGF17 后,发现它能诱导 OPC 增殖,小鼠的记忆也会有所改善。并且在用年轻脑脊液处理过的 OPC 中,加入 FGF17 的抑制剂时,OPC 增殖也会受到影响。

以上多种实验均指出,FGF17 是在衰老的大脑中恢复少突胶质细胞功能的关键靶点。

波士顿儿童医院的专家 Miriam Zawadzki 和 Maria K. Lehtinen 在《Nature》发文点评了这项研究。

他们表示,这项研究对在脑脊液中加入药物治疗疾病有所启发,尤其是治疗衰老引起的疾病。

为让大脑“重返青春”,科学家们脑洞大开

此项研究由 Wyss-Coray 教授领衔。


他是斯坦福大学神经科学方面的专家,1992 年博士毕业于瑞士伯尼尔大学免疫学。他领导实验室的研究方向主要有大脑老化、神经退化,重点关注与年龄相关的认知能力下降、阿尔兹海默症问题。

此前,他们曾发现将年轻小鼠的血液输送给老年小鼠后,后者的大脑会恢复活力,这项研究曾登上《Nature Medicine》。并找到了其中发挥关键作用的蛋白 VCAM1,如果阻断 VCAM1 的表达,就能让老年小鼠的学习记忆能力有所恢复。

后面,Wyss-Coray 教授还进一步发现,人类脐带血也能让老年小鼠的大脑“重返青春”。

当然,除了 Wyss-Coray 教授团队,全球还有不少科学家都在让大脑“重返青春”这件事儿上,脑洞大开。去年,《Nature Aging》上一篇研究表明,移植粪便里的菌群,也能让衰老大脑逆转。

来自艾尔兰科克大学的研究人员表示,通过把年轻小鼠粪便中滤出的微生物,饲管喂给老年小鼠后,老年小鼠随衰老而出现的一些免疫变化发生了逆转。

这些变化包括外周血液中免疫细胞的增多,以及海马体中的小胶质细胞回到了年轻时的形态。

另一边,波士顿大学的科学家则招募了年轻人、老年人各 42 名进行试验。他们发现,短暂的脑部电刺激或可逆转老年人大脑中由衰老造成的一部分影响。

One More Thing

值得一提的是,Wyss-Coray 教授的相关研究,启发了此前备受争议的人类换血试验。也就是那场著名的“硅谷富豪换血”。

2016 年,由美国公司 Ambrosia 主导,全世界首个利用年轻人的血液“治疗”衰老的临床试验开展。Ambrosia 联合创始人 Karmazin 表示,他正是被 Wyss-Coray 教授的研究所启发,才发起了这项临床试验。

据报道,当时这项研究共招募了 600 名 35 岁以上的志愿者,研究人员将在 2 天内给每名志愿者输入 1.5 升健康年轻人的血液。前来参加试验的志愿者,每人还需支付高达 8000 美元的相关费用…… 显然是富人的游戏了。

当时爆料美国著名企业家与风险资本家、PayPal 联合创始人彼得・蒂尔(Peter Thiel)对此事表现出极大的兴趣。

不过话说回来,这类“返老还童”的研究的确在推进过程中,的确更容易引发伦理方面的讨论。

对此,你怎么看呢?

论文地址:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0

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